Khi quá trình ĐTHDH diễn ra tại các synap trong tế bào nuôi cấy dường như chỉ cho ta thấy được cơ chất-phân tử đơn giản gắn liền với quá trình học tập và lưu giữ kí ức diễn ra. Nhưng đối với quá trình học tập hành vi — tức là quá trình học ở mọi cấp bậc của mọi loài sinh vật — không thể đơn giản hóa bằng việc ngoại suy từ các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Vì lý lẽ đó, cho đến hiện tại đã có nhiều cuộc nghiên cứu đáng kể với nỗ lực to lớn nhằm chứng minh rằng liệu quá trình ĐTHDH có cần thiết cho điều kiện hóa hành động — loại học tập và lưu giữ thông tin ở tất cả động vật sống. Cũng bởi vì điều này, mà ĐTHDH cũng đóng vai trò quyết định trong quá trình hình thành và xử lý các đáp ứng sợ.  

Trí nhớ không gian  

Vào năm 1986, Richard Morris đã đưa ra bằng chứng đầu tiên chứng minh rằng ĐTHDH thực sự rất cần thiết cho sự hình thành trí nhớ ở sinh vật (in vivo).[60] Ông đã thực nghiệm trí nhớ không gian ở con chuột bằng cách làm thay đổi các tiến trình dược lý học trong hồi hải mã, một cấu trúc của não mà đã được chứng minh là rất quan trọng trong sự hình thành trí nhớ không gian. Các con chuột được tiến hành thí nghiệm trong mô hình mê cung nước Morris, khi con chuột bơi trong bể hồ nước đục trí nhớ không gian đóng nhiệm vụ giúp con chuột định vị được nơi an toàn trong mê cung nước. Trong thí nghiệm này khi thả con chuột vào bể nước, con chuột bình thường sẽ vùng vẫy hết sức bơi cho đến khi tìm ra nơi an toàn — mặt phẳng với diện tích đủ để con chuột đứng trên đó và thoát khỏi việc chết chìm — được đặt ở vị trí xác định có thể dễ dàng nhận ra được (hoặc là thấy hoặc là tiếp xúc vật lý) trong phạm vi mê cung nước này. Trước khi cho những con chuột thực hiện nhiệm vụ tìm đường thoát thân trong mê cung nước đó, thực hiện đưa nhiều phân tử APV vào hồi hải mã chính là chất cạnh tranh với glutamate làm ức chế thụ thể NMDA ở nhóm thứ nhất, trong khi đó nhóm còn lại thì không tác động gì đến các cấu trúc thần kinh của chúng. Cả hai nhóm sau đó được tiến hành thực hiện nhiệm vụ tìm đường thoát trong mê cung nước để kiểm nghiệm trí nhớ không gian của chúng. Kết quả nghiên cứu cho thấy với nhóm chuột bình thường thì chúng có khả năng xác định vị trí nơi an toàn và từ đó nó thoát chết, và ở nhóm còn lại chúng bơi loạn xạ trong nước, với nhiều phân tử APV trong hồi hải mã, trí nhớ không gian đã bị tổn thương đáng kể. Hơn đó nữa, khi tiến hành cắt hồi hải mã ở hai nhóm ra và khảo sát, quá trình ĐTHDH diễn ra một cách dễ dàng ở nhóm bình thường, nhưng nó lại không thể diễn ra ở những con chuột mà hồi hải mã của nó chứa đầy phân tử ức chế hoạt động thần kinh như APV. Chính điều này là bằng chứng sớm cho thấy được là thụ thể NMDA hay chính xác hơn là ĐTHDH thiết yếu cho ít nhất một số phân loại học tập cũng như là trí nhớ.

Tương tự như thế vào năm 1996, Susumu Tonegawa đã chứng minh phân khu CA1 hồi hải mã đóng vai trò cốt yếu trong việc tạo lập trí nhớ không gian ở đối tượng con chuột.[61] Có một loại tế bào được gọi là tế bào chỗ (place cell) nằm ở phân khu này trở thành dạng hoạt động chỉ khi con chuột ở trong vị trí đặc biệt — được gọi là phạm vi nơi chốn — trong môi trường. Bởi vì phạm vi nơi chốn này hiện diện ở mọi nơi nên con chuột cần phải học để sinh tồn, có một sự giải thích đó là sự học này do các nhóm tế bào chỗ tạo ra thành nhiều bản đồ trong hồi hải mã. Chính vì sự chính xác của các bản đồ thế này đã định đoạt tiến trình học không gian ở con chuột, giúp con chuột nhận thức được xung quanh cũng như là có thể tìm ra con đường trong môi trường đó. Tonegawa đã khám phá ra rằng khi thực nghiệm làm suy yếu hoạt động thụ thể NMDA, đó là loại bỏ đi gen mã hóa tiểu đơn vị NR1 trong vùng CA1, bản đồ không gian đã được tạo ra nhưng về thực chất ít đặc hiệu hơn so với những con chuột bình thường. Tức có nghĩa là, con chuột lúc này tạo ra bản đồ không gian sai lệch khi thụ thể NMDA bị suy biến đi. Và kết quả không khó đoán lắm, những con chuột này thực hiện rất kém các nhiệm vụ liên quan đến không gian khi so sánh với lại nhóm bình thường, đồng thời minh chứng về vai trò của quá trình ĐTHDH quan trọng như thế nào trong học tập không gian.

Và cứ theo nguyên lý như thế, tăng cường hoạt động của thụ thể NMDA sẽ làm tăng cường ĐTHDH và cải thiện hoàn toàn trí nhớ không gian. Vào năm 1999, Ya-Ping Tang và các cộng sự tạo ra dòng chuột biến đổi gen bằng cách cấy thêm gen mã hóa tiểu đơn vị NR2B vào hồi hải mã, nhằm mục đích làm tăng hoạt động thụ thể NMDA.[62][63] Kết quả tạo ra giống chuột thông minh, với tên của nó là "Doogie" vì lấy tên từ bác sĩ Doogie Howser người rất giỏi và rất phi thường, nhưng chỉ là nhân vật hư cấu. ĐTHDH mạnh hơn gấp nhiều lần, hoàn thành một cách xuất sắc mọi nhiệm vụ học tập cũng như là thể hiện trí nhớ không gian với mức độ siêu việt của chúng. Tất cả nhằm làm nhấn mạnh tầm quan trọng của ĐTHDH đối với khả năng nhớ ở tất cả sinh vật sống.

Cơ chế thần kinh cho sự sinh tồn ở động vật  

Vào năm 2006, Jonathan Whitlock và các đồng nghiệp đã báo cáo một loạt các thí nghiệm — đồng thời cũng là các bằng chứng đầy sức thuyết phục nhất — về vai trò của ĐTHDH đối với lại trí nhớ hành vi, nhằm chứng tỏ để đưa ra kết luận rằng ĐTHDH là cơ sở nền tảng cho quá trình học tập hành vi, cả hai quá trình này đều phải diễn ra một cách đồng thời và không thể tách rời nhau.[64] Các nhà nghiên cứu áp dụng mô hình học tập tránh khỏi sự ức chế như sau, họ thực nghiệm trên chuột trong hai buồng sáng và tối, ở lối vào trong buồng tối thực hiện đặt cố định thiết bị gây sốc điện ở chân khi giẫm vào. Tiến hành phân tích các synap phân khu CA1 hồi hải mã cho thấy rằng khi con chuột gặp phải những tác nhân ngoại cảnh làm ức chế chúng như điện giật thì thụ thể AMPA cũng được phosphoryl hóa giống như quá trình ĐTHDH diễn ra trong các mẫu vật thí nghiệm; tức đồng thời điều đó có nghĩa là, quá trình ĐTHDH xảy ra khi sinh vật gặp phải tác nhân ức chế nhằm mục đích làm chúng tránh né khỏi những mối nguy hại từ thế giới tự nhiên. Hơn nữa, các synap được điện thế hóa khi gặp phải tác nhân ức chế sẽ không trải qua điện thế hóa nữa nếu thực nghiệm loại ức chế tương tự trong phòng thí nghiệm; tức nói theo cách đơn giản hơn đó chính là đáp ứng sợ và điều kiện hóa hành động tránh né tác nhân nguy hiểm bản chất chính là ĐTHDH.[65] Khi đưa ra bài viết, Timothy Bliss và cộng sự thấy được rằng các thí nghiệm này cũng như là các thí nghiệm liên quan "về thực chất làm sáng tỏ quá trình ĐTHDH là cơ chế cho các hoạt động tâm thần, lưu trữ thông tin và kí ức".[66]